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阿尔茨海默病的发病机制，是无数科学家聚焦的未解之谜。在阿尔茨海默病患者的大脑中，tau蛋白的错误折叠是备受关注的重要标志。这类蛋白错误折叠形成的神经原纤维缠结会损伤神经元的正常功能，并导致神经元死亡。不过，tau蛋白究竟是如何形成这样的缠结的？最近，麻省理工学院Mei Hong教授领导的一项研究揭示了重要线索。这项发表于《自然·通讯》的新研究首次展示了两种不同类型的tau蛋白是如何混合并形成缠结的，这项全新的发现也有望解释，为什么阿尔茨海默病在神经退行性疾病中如此普遍。
在神经元中，微管是维持细胞形态的重要蛋白结构，而正常情况下，tau蛋白的作用就是与微管结合、维持微管的稳定。不同的tau蛋白中，含有不同数量的与微管结合的重复序列，由此tau蛋白也被分为两大类：含有3个微管结合重复序列的3R tau蛋白，以及含有4个重复序列的4R tau蛋白。无论是含有3个还是4个重复序列，正常的tau蛋白都能维持微管功能；而出现错误时，则会导致多种疾病。但有趣的是，不同疾病涉及的tau蛋白种类却有所不同。例如，在橄榄球这样需要头部撞击的运动中，运动员常常因重复性的头部创伤而引起慢性创伤脑部病变，这种疾病就与3R和4R这两种tau蛋白的错误积累有关；不过，多数神经退行性疾病却只与其中一种tau蛋白的错误相关。
在阿尔茨海默病中，情况又如何呢？科学家已经知道，tau蛋白形成的缠结都由3R和4R这两种蛋白的纤维组成，但这些蛋白是如何在分子水平上结合、形成纤维，却是个未知数。在实验之初，Hong教授的猜想是，这些纤维可能是由3R和4R tau蛋白交替结合形成的。由于无法在活体生物的大脑内直接研究，研究团队采用了一项体外培养的策略。他们首先需要在体外生产这些蛋白纤维。为此，他们从阿尔茨海默病患者死后的大脑中提取错误的tau蛋白，这些tau蛋白“种子”被添加到含3R和4R tau蛋白的培养液中。在这里，这些“种子”可以自由吸收溶液中的tau蛋白，长成纤维——这个过程正是模拟了大脑中tau蛋白细纤维形成的过程。下一个问题是，这些蛋白的结合情况又该如何检验呢？研究团队借助了化学研究中的同位素标记法。他们分别用碳同位素和氮同位素标记3R和4R tau蛋白，而核磁共振光谱可以用于检测这些同位素标记。也就是说，检测到碳同位素，就知道这里是一个3R tau蛋白；氮同位素则对应着4R tau蛋白。通过这种方式，他们可以计算出每个3R或4R蛋白后面，连接哪种tau蛋白的概率更高。
▲实验揭示了两类tau蛋白构成阿尔茨海默病中tau蛋白纤维的过程（图片来源：参考资料[1]）实验结果令研究人员感到意外：3R和4R tau蛋白并不是交替结合的，相反，它们的组装方式是近乎随机的：一个4R tau蛋白之后，有40%的可能性跟随一个3R tau蛋白；而在3R tau蛋白之后，连接4R tau蛋白的概率略高于50%。总体而言，4R蛋白占据了阿尔茨海默病tau蛋白纤维的60%。因此，与众多其他神经退行性疾病不同的是，在阿尔茨海默病中，纤维由3R和4R两种tau蛋白随机混合形成。研究人员表示，这有利于阿尔茨海默病tau蛋白结构的扩散与生长：“无论蛋白纤维的末端是3R还是4R，都可以召集周围的任何tau蛋白，补充至正在生长的纤维上。这种随机结合的特性，对于阿尔茨海默病的特征结构形成，是非常有利的。”
▲3R和4R tau蛋白构成蛋白纤维的方式（图片来源：Aurelio Dregni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab at MIT）这项实验也在体外展现出阿尔茨海默病中缠结的毒性：在培养液中生长的小鼠神经元中，形成了类似于体内的蛋白聚集体。当然，研究团队表示，他们在实验室模拟的tau蛋白纤维结构与实际阿尔茨海默病患者的相似，但并不能代表从正常tau蛋白生长形成的纤维。接下来，研究团队希望研究的是，从这个核心结构延伸出的松软的蛋白质片段的结构。“我们想弄清楚，这种蛋白质是如何从健康、本质上无序的状态，转变为有毒性的、错误折叠的结构。”Hong教授表示。这些令人期待的后续研究，将为理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制提供更多重要线索。参考资料：
[1] Dregni, A.J., Duan, P., Xu, H. et al. Fluent molecular mixing of Tau isoforms in Alzheimer’s disease neurofibrillary tangles. Nat Commun 13, 2967 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30585-0
[2] Chemists reveal how tau proteins form tangles. Retrieved May 27th, 2022 from https://news.mit.edu/2022/how-tau-proteins-tangle-0527
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